老化細胞を選択的に除去する「GLS1阻害剤」って何?【医師監修アニメーション解説】

Medivery


こんにちは、メディバリー大学病院です。

今回は、GLS1(ジーエルエスワン)阻害剤についてお伝えします。このブログでは医師監修の元、病気や健康について分かりやすく解説しています。健康志向の強い方や、健康に興味のある方は是非、ブックマーク宜しくお願いします。

      本題

      細胞はさまざまなストレスを受けると、もう二度と細胞増殖をしない老化細胞に変身することが知られています。これまでにこの老化細胞は加齢に伴いわれわれの生体内に溜まっていくことがわかっていました。一方で年老いたマウスから遺伝子工学的にこの老化細胞を除去すると、動脈硬化や腎障害などの加齢に伴って発症する病気の発現変化が遅れ健康に生きられる寿命が伸びると考えられてきました。しかし、我々の組織や臓器には個人差があり、老化細胞も多様性を有することから、多様性のある老化細胞を除去するための薬剤の開発やそのメカニズムの解明には至っていませんでした。
      ところが今回、日本の研究チームが発表した最新の論文で、この老化細胞を除去し、われわれの健康寿命が将来伸びる可能性が示される研究結果が発表されました。この研究では、老化細胞を実験的に作り出す技術を構築し、老化細胞の生存に必須な遺伝子群をふるい分けた結果、アミノ酸の一種であるグルタミンの代謝に関与する酵素「グルタミナーゼ1(ワン)(GLS1)」が大きな役割を担っていることを突き止めました。またGLS1の詳しい解析により、老化細胞は細胞膜にあるリソソーム膜という膜に損傷が生じ、細胞内pH(ピーエイチ)が変化することで、GLS1を受け付けなくなることも明らかにされたのです。これまでの遺伝子工学的実験手法により、マウスから老化細胞を除去することで、加齢に伴うさまざまな症状の改善や健康寿命が伸びる、さらには動脈硬化症などの加齢に伴って発症すると言われる病気が改善することがわかってきていました。
      しかし近年になり、生体内に存在する老化細胞は多様性を有することが判明しました。そのため、たくさんの種類の老化細胞を標的とした老化細胞除去薬の開発には至っていないのが現状でありました。そこで共同研究チームは今回、老化細胞の生存に必須な遺伝子群を探索するため、これまでの研究成果を基に新たな老化細胞の作り出す技術を構築することに成功しました。その結果、効率的に細胞老化を作り出すことが可能になり、作り出した老化細胞はマウスの老化細胞と同じ性質を持っていました。この老化細胞を用いて、「レンチウイルスshRNA(エスエイチアールエヌエー)ライブラリースクリーニング」という、遺伝子のコピーであるRNAをスクリーニング、そこからDNAを分析する技術を使い、老化細胞の生存に必須な遺伝子群の探索が行われました。その結果として発見された有力な候補遺伝子が、アミノ酸の一種であるグルタミンの代謝に関与するGLS1だったのです。
      続いて、老化細胞におけるGLS1の発現変化の解析が行われました。すると、細胞の種類や老化細胞が作り出される原因に関わらず、老化細胞においてGLS1の仲間のひとつであり、腎臓尿細管(にょうさいかん)の上皮細胞に発現することで知られている「KGA」の発現が非常に増加していることが判明しました。またヒトの皮膚においても、年齢とともにKGAも比例して増えることも確かめられました。つまりGLS1が増えると、その仲間のKGAも増加、すなわち老化が進んでいくことが確認されました。
      最後に正常細胞と老化細胞の生存に対してGLS1阻害剤の影響が検討された結果、GLS1阻害剤は様々な臓器や組織において老化細胞だけを除去することが確認されたのです。正常な細胞にも老化細胞にもGLS1はありますが、GLS1が阻害されて困るのは老化細胞のみです。加齢性変化の特徴として知られている腎臓の糸球体硬化(しきゅうたいこうか)、肺の線維化、さらには肝臓の炎症細胞浸潤(しんじゅん)といったさまざまな症状が改善することが可能であることが確かめられたのです。

      まとめ

      我々の細胞は古くなっていくと老化細胞というものに変わります。この老化細胞を除去することで、寿命を縮める病気の発病を遅らせたり、健康寿命を伸ばせることがわかりました。この研究ではまずマウスの老化細胞と同じ性質を持った老化細胞をつくりました。この老化細胞を調べると、どうやらGLS1というアミノ酸の一種が老化細胞の生存に必要なことがわかりました。さらにこのGLS1を阻害するGLS1阻害剤は、我々の生命維持に必要な正常細胞には影響を与えず、老化細胞だけを除去することがわかりました。

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      【参考文献】

      1. 東京大学医科学研究所ウェブサイト https://www.ims.u-tokyo.ac.jp/imsut/jp/index.html
      2. Johmura Y, Yamanaka T, Omori S, Wang TW, Sugiura Y, Matsumoto M, Suzuki N, Kumamoto S, Yamaguchi K, Hatakeyama S, Takami T. Senolysis by glutaminolysis inhibition ameliorates various age-associated disorders. Science. 2021 Jan 15;371(6526):265-70.

      【監修医師】

      1. Dr. KyoJi: 医師11年目の外科医, 新宿の医局→フリーランス, 《Twitter》https://twitter.com/dkyoji
      2. 小山翔平 (Shohei Oyama): 整形外科専門医, おやま整形外科クリニック院長 《Web》https://oyama-seikei.gassankai.com/

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